Article du mois de septembre 2026 – proposé par Marie-Pierre Rols
(Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, Toulouse)
NIVOLEP est probablement l'une des études les plus innovantes publiées récemment dans le CHC précoce. Plus qu'une simple amélioration technique de l'IRE, elle apporte une preuve de concept selon laquelle l'immunothérapie peut être utilisée pour renforcer l'efficacité d'une ablation locale dans des tumeurs difficiles d'accès. Le signal clinique est encourageant avec un contrôle local à un an de 70 %, mais l'intérêt majeur de l'étude réside surtout dans la démonstration biologique d'une activation immunitaire intratumorale après nivolumab. Elle ouvre ainsi la voie à une nouvelle catégorie de stratégies "curatives immuno-locorégionales" pour les CHC précoces non résécables, qui devront maintenant être validées dans des essais randomisés de plus grande ampleur.
L’étude répond à un problème très concret de la prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) précoce : les tumeurs situées à proximité des gros vaisseaux ou des voies biliaires ne peuvent pas être traitées par radiofréquence ou micro-ondes en raison du risque de lésions biliaires ou de l’effet de « heat sink » lié au flux sanguin. Dans ces situations, l’électroporation irréversible (IRE) constitue une alternative attractive à ces méthodes thermiques d’ablation percutanée car elle induit la mort des cellules tumorales par apoptose sans augmentation de la température et préserve les structures vasculaires et biliaires. Cependantson efficacité locale incomplète, avec des taux de récidive locale dépassant souvent 50 % à un an pour les tumeurs de plus de 2 cm.
L’idée de NIVOLEP est particulièrement élégante sur le plan biologique : l’IRE détruit la tumeur et libère des antigènes tumoraux alors que le nivolumab (anti-PD1) lève les freins immunitaires. La combinaison pourrait transformer une simple ablation locale en un véritable « vaccin tumoral in situ ». C’est probablement la première étude multicentrique française qui explore cette stratégie dans une population spécifiquement sélectionnée pour bénéficier de l’IRE.
Le résultat le plus important est le taux de survie sans récidive locale à un an de 70,6 %. Seulement 28,6 % des patients ont présenté une récidive locale à un an et ce chiffre apparaît nettement meilleur que les taux historiques de récidive locale rapportés avec l’IRE seule dans des tumeurs comparables. Même si les comparaisons indirectes doivent rester prudentes, le signal est suffisamment fort pour justifier des essais randomisés.
La survie globale à 2 ans atteint 74,5 % dans la population en intention de traiter et 81,2 % chez les patients ayant effectivement bénéficié de l’IRE. Compte tenu de l’âge avancé de la cohorte (71 ans de moyenne), de la fréquence de la cirrhose et de la complexité anatomique des lésions, ces résultats sont encourageants.
L’un des points forts majeurs de NIVOLEP est l’importante composante translationnelle. Les investigateurs ont réalisé des biopsies avant traitement, des biopsies lors de l’IRE, des analyses transcriptomiques et des analyses immunologiques sanguines. Contrairement à beaucoup d’essais combinant traitements locorégionaux et immunothérapie, NIVOLEP apporte de véritables preuves biologiques que le nivolumab modifie le microenvironnement tumoral.
Aujourd’hui, les patients présentant une tumeur de 2 à 4 cm proche d’une veine hépatique ou d’une branche portale ou du hile ou des voies biliaires constituent souvent une zone grise thérapeutique. NIVOLEP suggère qu’une stratégie nivolumab → IRE → nivolumab pourrait améliorer le contrôle local et maintenir une intention curative dans cette population.
L’essai a été conçu avant l’ère des doubles immunothérapies ou des combinaisons anti-PD1 + anti-VEGF. Les auteurs soulignent eux-mêmes que le nivolumab seul pourrait être insuffisant et que des stratégies associant anti-PD1 et anti-VEGF pourraient aller plus loin. On peut imaginer à terme des protocoles utilisant atezolizumab-bevacizumab ou durvalumab-tremelimumab ou d’autres schémas péri-opératoires plus intensifs.