Article du mois de juin 2026 – proposé par Marie Vinches
(Institut du Cancer de Montpellier)
L’étude de phase 3 RASolute 302 marque un tournant dans le traitement de l'adénocarcinome pancréatique métastatique prétraité. En ciblant l'état actif RAS(ON), le daraxonrasib, un inhibiteur multisélectif oral, a doublé la survie globale médiane (13,2 vs 6,6 mois ; HR 0,40 ; P<0,001) par rapport à la chimiothérapie standard. Ce bénéfice majeur, observé chez les patients porteurs de mutations RAS G12 (>90% de la cohorte), s'accompagne d'une tolérance supérieure, avec seulement 1,2% d'arrêts de traitement pour toxicité contre 11,2% sous chimiothérapie. Cette étude positionne le daraxonrasib comme un standard pivot, prouvant que l'inhibition directe de RAS est enfin une réalité clinique pour l'adénocarcinome pancréatique métastatique, ouvrons la voie à la médecine de précision.
L’adénocarcinome du pancréas représente 90 % des tumeurs du pancréas. Il reste le cancer digestif où le pronostic est le plus défavorable, avec un taux de survie globale à 5 tous stades confondus évalués à 11 %. Il est estimé qu’il devrait être la 2e cause de mortalité par cancer en Europe en 2030(Ferlay & Partensky, 2017).
Dans plus de 90 % des adénocarcinomes du pancréas, des mutations surviennent, (Raphael et al., 2017)principalement au niveau du codon 12 de KRAS (G12D, G12V, G12R). Les inhibiteurs de KRAS G12C (SOTORASIB, ADAGRASIB) ont ouvert la voie au ciblage de KRAS. Cependant les mutations de KRAS G12C restent rares dans le cancer du pancréas (1 à 2 %)(Bekaii-Saab et al., 2023; Strickler et al., 2023).
Le daraxonrasib, un inhibiteur multisélectif oral, « first in class », qui utilise un mécanisme d’action de « colle moléculaire ». Son fonctionnement repose sur la formation d’un tri complexe composé d’une protéine chaperon intracellulaire : la cyclophiline A (CypA), de l’inhibiteur lui-même et de la protéine RAS. Le daraxonrasib effectue un ciblage de l’état actif RAS(ON) c’est à dire la forme active de RAS liée au GTP. En formant le tricomplexe le daraxonrasib remodèle la surface de RAS ce qui perturbe les interactions protéines protéines avec les protéines effectrices en aval. Ce blocage interrompt les voies de signalisation oncogéniques, MAPK/ERK (RAF/MEK/ERK) et PI3K/AKT/mTOR. Grâce à ce mode d’action le daraxonrasib présente une activité à large spectre contre de multiples mutants de RAS (notamment G12, G13 et Q61) et contre les formes sauvages de KRAS, NRAS et HRAS.
L’étude de phase III, présentée à l’ASCO, RASolute 302, compare l’efficacité du daraxonrasib à celle d’une chimiothérapie standard chez les patients atteints d’adenocarcinomes du pancréas métastatiques en 2e ligne de traitement. 500 patient ont été randomisés, 248 patients dans le bras daraxonrasib, 252 patients dans le bras chimiothérapie. 91,8 % des patients inclus dans l’essai avait une mutation RAS G12. Avec un follow up de 8,5 mois, la survie globale est de 13,2 mois dans le bras daraxonrasib contre 6,7 mois dans le bras chimiothérapie (HR=0,40, IC95%=0.30 à 0.53; P<0.001) ; la survie sans progression est de 7,2 mois dans le bras daraxonrasib contre 3,6 mois dans le bras chimiothérapie (HR = 0,49, IC95%=0.38 à 0.64; P<0.001). Le taux de réponse objective est de 33,2 % dans le bras daraxonrasib contre 11,8 % dans le bras chimiothérapie.
En termes de qualité de vie, le temps médian jusqu’à détérioration était de 9,2 mois dans le bras daraxonrasib contre 3,8 mois dans le bras chimiothérapie. Les principaux effets secondaires du daraxonrasib étaient les éruptions cutanées (86,3 %), des diarrhées (67,2 %) la stomatite (54,8 %), les nausées (52,3 %), les vomissements (42,3 %), la fatigue (33,6 %) et l’anémie (29,9 %). Le taux d’abandon du traitement relié aux effets secondaires était de 11,2 % dans le bras chimiothérapie contre seulement 1,2 % dans le bras daraxonrasib.
Cet inihibiteur oral de RAS(ON) double pratiquement la survie globale et la survie sans progression, et positionne le daraxonrasib comme un standard pivot pour la prise en charge des adénocarcinomes du pancréas.
Ce nouveau mécanisme d’action de « colle moléculaire » ouvre la voix une nouvelle classe thérapeutique en oncologie et dans d’autres domaines thérapeutiques.