L’activation de l’immunité antitumorale par le biais d’une nanomédecine stratégiquement conçue constitue une approche prometteuse pour surmonter les limites des thérapies conventionnelles contre le cancer. Un médiateur essentiel dans ce processus est le stimulateur du gène de l’interféron (STING) qui est un capteur essentiel de l’ADN qui déclenche une cascade de réponses immunitaires. Lorsqu’elle est activée, la voie STING déclenche la libération d’interférons de type I et de cytokines pro-inflammatoires, facilitant la maturation des cellules dendritiques et l’activation subséquente des lymphocytes T cytotoxiques essentiels à une solide réponse immunitaire antitumorale.
Parmi les diverses stratégies visant à induire la libération des fragments d’ADN dérivés de la tumeur, la thérapie photodynamique (PDT) s’est imposée comme une option particulièrement attrayante en raison de sa nature non invasive et de son contrôle précis et à la demande. La PDT génère des espèces réactives de l’oxygène, ce qui entraîne des dommages à l’ADN et la mort cellulaire immunogène dans les cellules tumorales. Cependant, l’efficacité de la PDT est souvent compromise par l’activation des voies de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales, ce qui peut atténuer les effets immunomodulateurs et limiter l’efficacité thérapeutique. Pour surmonter ce défi, l’utilisation d’inhibiteurs de la poly ADP-ribose polymérase (PARP), connus pour leur rôle dans le blocage de la réparation de l’ADN, constitue une stratégie complémentaire convaincante. En inhibant la PARP, la réparation des lésions de l’ADN induites par la PDT est empêchée, ce qui entraîne une augmentation du stress cellulaire et l’amplification de signaux immunogènes nécessaires à l’activation soutenue de la voie STING. Cette approche synergique augmente non seulement la sensibilité des cellules tumorales à la PDT, mais renforce également la réponse immunitaire antitumorale globale, offrant ainsi une voie prometteuse pour améliorer l’efficacité de la photoimmunothérapie.
Malgré le potentiel de la combinaison de la PDT avec l’inhibition de la PARP, des défis considérables restent à relever pour exploiter pleinement leur synergie immunothérapeutique. Le principal d’entre eux est la difficulté de réaliser la codélivrance site-spécifique du photosensibilisateur et de l’inhibiteur de PARP afin d’améliorer l’immunomodulation synergique tout en réduisant la toxicité hors cible. Les progrès récents des systèmes de codélivrance de médicaments offrent une solution prometteuse, en particulier les cellules tumorales qui surexpriment le ligand 1 de la mort programmée (PD-L1), une protéine cruciale du point de contrôle immunitaire qui permet aux tumeurs d’échapper à la détection immunitaire.
Dans cette étude, l’analyse bioinformatique confirme l’expression anormale de PARP-1 dans le cancer du sein, étroitement associée à la voie de signalisation GMP-AMP synthase cyclique stimulatrice de STING et à l’immunosuppression. En outre, l’olaparib (Ola) a été identifié comme l’inhibiteur de PARP le plus efficace pour amplifier les dommages à l’ADN, améliorant ainsi la réponse immunothérapeutique dans le cancer du sein. Sur la base de ces connaissances mécanistiques, un nanomédicament désigné sous le nom de PN-Ola ciblant les tumeurs a été synthétisé pour activer l’immunité antitumorale induite par STING par le biais de dommages photodynamiques à l’ADN et de l’inhibition de la PARP. PN-Ola s’accumule sélectivement dans les cellules tumorales surexprimant PD-L1, tout en régulant à la hausse son expression, créant ainsi une boucle de rétroaction qui favorise l’efficacité de l’administration du médicament.