Les ARN de transfert (tRNA) sont les « livreurs » d’acides aminés dans la cellule. On les tenait pour des pièces interchangeables de la machinerie de fabrication des protéines. Cet article montre qu’il n’en est rien. Dans le cancer de la prostate, un seul de ces tARN, présent à ~300 variants dans nos cellules, suffit à faire basculer la tumeur d’un état sensible aux traitements anti-hormonaux vers un état résistant. De manière étonnante, cela se passe au niveau de l’organisation du génome et la structure de la chromatine.
Nous savons que le cancer de la prostate dépend souvent d’une hormone, l’androgène, et son récepteur. Les traitements de référence de ce cancer ont pour but de bloquer le récepteur à l’androgène et/ou la production d’androgène chez le patient. Mais sous pression des thérapies anti-androgéniques, certaines tumeurs changent carrément d’identité. Elles abandonnent leur dépendance hormonale et prennent des traits de cellules nerveuses. Les traitements sont alors inopérants. On connaissait les acteurs génétiques de ce changement d’identité, mais personne n’avait encore regardé du côté de la fabrication des protéines.
En cartographiant l’ensemble des tRNA pendant ces changements d’identité cellulaire dans le cancer de la prostate, les auteurs de cet article n’en trouvent qu’un seul qui diminue, appelé tRNA-Arg(UCU). Moins il y en a, plus la tumeur est résistante et agressive. Chez les patients, un niveau bas de cet tRNA s’associe à des métastases osseuses plus précoces et une survie plus courte. La démonstration est réversible, ce qui est une force de cet article. En diminuant artificiellement le niveau de ce tRNA, on rend les cellules résistantes à l’enzalutamide. En le restaurant, on les rend à nouveau sensibles. Même effet chez la souris. Côté mécanisme, deux points touchent directement l’épigénétique. En amont, le gène de ce tRNA se distingue des autres tRNA-Arg par une marque chromatinienne particulière (H3K4me3), qui permet à deux protéines, dont TDP-43 (bien connue dans la maladie de Charcot), de venir l’activer. En aval, ce tRNA est nécessaire pour fabriquer SMARCC2, une pièce du complexe SWI/SNF qui remodèle la chromatine et maintient le programme hormonal. Ainsi, la chromatine contrôle un tRNA, qui contrôle la chromatine.
Le rôle de la modification épigénétique H3K4me3 est pour l’instant corrélatif. Il reste à prouver qu’elle est la cause, et non la conséquence de cette régulation. On ignore aussi pourquoi ce tRNA n’est pas remplaçable par les autres tRNA Arg quasi identiques. Enfin, les données cliniques sont rétrospectives et portent sur peu de patients. Avant d’en faire un marqueur de résistance ou une cible, il faudra une étude prospective. L’idée de restaurer ce tRNA chez les patients, des technologies existent déjà pour d’autres maladies, reste une belle perspective. Cet article est un bel exemple des progrès récents sur le cancer de la prostate.